清乾隆至道光年間（西元1736-1820年），閩客與漳泉為爭奪地盤而械鬥頻繁，使原本定居在彰化平原的漳州人與客家人，在械鬥中不敵人多勢眾的泉州人而被迫遷移他處，二百餘年來僅遺留下南靖宮這座廟宇見證著漳州人移民鹿港的過往。
清乾隆時期（西元1736-1795年），福建漳州府南靖縣商人為祈求平安渡海來臺，所以從故鄉奉請「關聖帝君」聖像，並於清乾隆48年（西元1783年）集資建廟。早期南靖宮香火鼎盛，原為專屬於漳州移民恭奉的信仰中心，並一度與龍山寺、地藏王殿與天后宮，合稱鹿港四大靈廟。
鹿港南靖宮為三川殿與正殿構成二進一院的格局，曾於清嘉慶5年（西元1800年）、清道光20年（西元1840年）由漳州的商人重修二次，廟中亦保留許多文人與匠師的作品，例如門神為秦叔寶（西元571-638年）與尉遲恭（西元585-658年）彩繪，是鹿港匠師王鍚河（生卒年不詳）之作品；正殿瓜樑結構、神龕等雕刻，由李松林（西元1906-1998年）、李秉圭（西元1948-）父子施作等，由此可見南靖宮除了見證漳州人移民鹿港之歷史外，建物本身亦具有豐富的藝術價值。
清康熙22年（西元1683年），施琅（西元1621-1696年）滅明鄭政權，清廷於次年採納施琅等人的建議，頒訂三條海禁，限制船隻及人民來臺，但因福建省的泉、漳米糧不足，所以臺灣與中國商人仍貿易來往頻繁。早期福建省漳州府的南靖鄉民，為祈求渡海來臺順利，奉請原鄉的關聖帝君同行，在平安抵達鹿港後又經商順利，於是這些「廈商」有意為關聖帝君集資興建廟宇，故於清乾隆48年（西元1783年）以廈郊名義在當時廟前為船筏碇泊之所，舊稱「港墘」的埔頭街現址興建南靖宮。
鹿港有三座以原鄉移民為信仰性質的「人群廟」，南靖宮為其中一座，雖以前專屬福建漳州府南靖縣移民的信仰，但於清乾隆至道光年間，臺灣漳、泉、閩客族群間為爭奪地盤而械鬥頻傳，因不敵人數眾多的泉州人，使居住於此的漳州人與客家人被迫遷移他處，而南靖宮也由泉州地方仕紳接管，喪失人群廟性質，成為埔頭街附近居民祭拜的「角頭廟」。
鹿港南靖宮經過多次修整，清嘉慶5年（西元1800年）創建時，由於廟宇的面積太小，導致不敷使用而擴建，並搖身變成壯闊的宮廟。清道光20年（西元1840年）因建築老舊，由廈郊商人捐款重修，之後歷經百年也無修繕，以致廟貌傾頹。民國58年（西元1969年）商人曾吉慶（生卒年不詳）與高雄三保宮分別出資修整前殿和後殿，經過2年完工，民國89年（西元2000年）南靖宮被指定為縣定古蹟後，曾於民國92年（西元2003年）進行修復，隔年完工，完整保留鹿港南靖宮的文化資產。
鹿港南靖宮為單間二進一院的建築格局，特色為面寬窄、進深長，也因寬度較窄，在施作方面，屋身兼具承重牆構造，僅以牆身支撐屋頂，屋頂設計為硬山擱檁式，本身除了桁木和落柱之外，並無其他縱身方向構架。
外觀古樸的鹿港南靖宮，與一般廟宇不同之處，在於廟門兩側的門扇並無精緻生動之雕飾，僅有簡單的紅底金字書法及門楣上方斗拱與南靖宮字樣；門神為秦叔寶（西元571-638年）與尉遲恭（西元585-658年）彩繪，是鹿港匠師王鍚河（生卒年不詳）之作品，其風格沿襲鹿港郭氏彩繪的風格，技法細膩且嚴謹；正殿瓜樑結構、神龕等雕刻，則是由薪傳獎兩位大師李松林（西元1906-1998年）、李秉圭（西元1948-？年）父子施作；正門兩旁對聯，為鹿港文人朱啟南（西元1879-1974年）所撰；廟內天井的左邊書法是鹿港書畫家王漢英（西元1915-1981年）的墨寶，右邊則為鹿港書畫家王重五（生卒年不詳）之作品。
鹿港南靖宮正殿主祀關聖帝君，廟方敬稱為伏魔大帝，正殿兩側供奉關平太子與周倉將軍，為護法將軍隨伺左右；內部亦配祀文魁星君、謝府元帥、馬爺公與赤兔馬，以及神器青龍偃月刀。正殿上方所懸匾額「義凜春秋」，是近代鹿港書法名家歐陽錦華（西元1924-2012年），於民國59年（西元1970年）南靖宮重修時所書，而「義勇凌雲」匾額則是民國60年（西元1971年）整修竣工後，廟方祈安祭典時，由陳百川（西元1897-1987年）所留。
鹿港南靖宮不僅記錄漳州府南靖移民曾移居鹿港的經過外，也見證鹿港港口淤積成陸地的歷史，而廟內所保存著鹿港出身之名家作品，亦具有相當保存價值。
「義勇凌雲」匾額則是民國60年（西元1971年）整修竣工後，廟方祈安祭典時由陳百川（西元1897-1987年）所留的墨跡。
正殿上方所懸匾額「義凜春秋」，是近代鹿港書法名家歐陽錦華（西元1924-2012年）的墨寶。
民國59年（西元1970年）南靖宮重修時，曾吉慶（生卒年不詳）所贈的匾額。
鹿港南靖宮主祀關聖帝君（伏魔大帝），關平太子與周倉將軍為護法將軍隨伺左右。
鹿港南靖宮屋身為承重牆構造，是硬山擱檁式建築。硬山擱檁，硬山為山牆高於桁檁，使屋頂低於山牆的作法；擱檁為將檁條插入山牆以代替屋架的設計，用料簡單且布置靈活。
廟門兩側為朱啟南（西元1879-1974年）與陳百川（西元1897-1987年）所撰的紅底金字楹聯
正門門神秦叔寶（西元571-638年）與尉遲恭（西元585年-658年）之彩繪，為鹿港匠師王鍚河（生卒年不詳）的作品，技法細膩且嚴謹。